Форсиглекс Лонг (табл. модиф. высв. п.плен. о. 1000 мг+100 мг № 28) Акрихин ХФК АО Россия в аптеках Асбеста

Действующее вещество (МНН) 

Ситаглиптин + Метформин

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит:

 

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,000 мг, ситаглиптина фосфата моногидрат 128,500 мг (эквивалентно ситаглиптину 100,000 мг);

 

вспомогательные вещества:

 

ядро: повидон, гипромеллоза 2208, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, оболочка ядра: пропилгаллат, гипромеллоза 2910, макрогол, каолин тяжелый;

 

пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), индигокармин алюминиевый лак или готовая пленочная оболочка синего цвета: [гидроксипропилцеллюлоза; гипромеллоза 2910; титана диоксид (Е171); индигокармин алюминиевый лак], воск карнаубский.

 

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

 

Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (бигуанид + дипептидилпептидазы-4-ингибитор)

Коды и индексы 

АТХ код 

A10BD07Метформин и ситаглиптин

Препарат Форсиглекс Лонг представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств – метформина, представителя класса бигуанидов, и ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы (ДПП)-4, – с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенным для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

 

Препарат Форсиглекс Лонг содержит метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин.

Метформин

Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Фармакологические механизмы действия метформина отличаются от таковых для пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с СД2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел «Особые указания. Метформин») и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться.

Ситаглиптин

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения СД2. Фармакологические эффекты препаратов класса ингибиторы ДПП-4 обусловлены активацией инкретинов. Ингибируя фермент ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина, в том числе и при низких концентрациях глюкозы крови, что может привести к развитию сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с СД2, но и у здоровых людей. Являясь мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

 

см. инструкцию

см. инструкцию

Лекарственный препарат Форсиглекс Лонг показан для лечения взрослых пациентов с СД2:

 

в качестве стартовой терапии пациентам с СД2 для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля.

в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии пациентам с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентам, уже принимающим комбинацию монопрепаратов метформина и ситаглиптина.

в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или производное сульфонилмочевины.

в комбинации с агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионами) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2, не достигшим адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или агонист PPARγ.

в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с СД2 для улучшения контроля гликемии.

Повышенная чувствительность к метформину, ситаглиптину или к любому из компонентов, входящих в состав препарата (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

 

Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел "Особые указания").

Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как:

- дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;

 

- состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);

 

- применение менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел "Особые указания").

 

Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.

Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как:

- острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность;

 

- острый инфаркт миокарда.

 

Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.

Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.

Беременность, период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет (поскольку эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не были подтверждены).

Сахарный диабет 1 типа.

Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

У пожилых пациентов; с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел "Особые указания"); при одновременном применении с дигоксином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

 

Беременность

 

Клинических данных о применении комбинации метформина и ситаглиптина в период беременности нет. Исследования на животных при применении ситаглиптина в высоких дозах показали его эмбрио- и фетотоксическое действие. Применение препарата Форсиглекс Лонг в период беременности противопоказано. В случае планирования или наступления беременности прием препарата следует прекратить, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

 

Период грудного вскармливания

 

Данные о проникновении в молоко лактирующих животных комбинации метформина и ситаглиптина отсутствуют. Исследования на животных при введении монопрепаратов показали, что метформин и ситаглиптин (в значительном количестве) проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека, метформин проникает в небольших количествах. В связи с невозможностью исключения риска возникновения нежелательных реакций (НР) у ребенка применение препарата Форсиглекс Лонг в период грудного вскармливания противопоказано.

 

Принимают внутрь.

 

Режим дозирования препарата Форсиглекс Лонг должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг. Препарат Форсиглекс Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Доза препарата должна повышаться постепенно, чтобы уменьшить НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленные действием метформина. Кроме того, прием препарата Форсиглекс Лонг с пищей способствует повышению концентрации метформина в плазме крови. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента.

 

 

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть выбрана исходя из текущего режима гипогликемической терапии пациента.

 

Препарат Форсиглекс Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером.

 

Препарат Форсиглекс Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.

 

 

Пациентам с СД2 и неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая общая суточная начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат Форсиглекс Лонг в указанной выше дозировке и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

 

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином

 

Рекомендуемая общая суточная начальная доза препарата Форсиглекс Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином, должна быть эквивалентна принимаемой дозе метформина и 100 мг ситаглиптина.

 

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином

 

Рекомендуемая начальная доза препарата Форсиглекс Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена (оттитрована) для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с нарушением функции почек, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом Форсиглекс Лонг противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

 

Для пациентов, принимающих комбинированную терапию метформином и ситаглиптином

 

При переходе от комбинированной терапии метформином и ситаглиптином в виде монопрепаратов начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна соответствовать принимаемым дозам монопрепаратов метформина и ситаглиптина.

 

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: метформина, ситаглиптина или производных сульфонилмочевины

 

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания").

 

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: метформина, ситаглиптина или агонистов PPARγ (тиазолидиндионы)

 

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

 

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: метформина, ситаглиптина или инсулина

Начальная доза препарата Форсиглекс Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества НР со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулининдуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания").

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом Форсиглекс Лонг у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию препаратом Форсиглекс Лонг, не проводилось. Любые изменения в терапии СД2 должны проводиться с осторожностью и контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Все пациенты должны продолжать рекомендуемую диету с адекватным распределением углеводов в течение дня.

Необходимо оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсиглекс Лонг, а также периодически проводить оценку после начала лечения препаратом.

Препарат Форсиглекс Лонг противопоказан пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс Лонг, если рСКФ пациента опустится ниже 30 мл/мин/1,73 м2 (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Не рекомендуется начинать терапию препаратом Форсиглекс Лонг пациентам со значением рСКФ, находящимся между 30 мл/мин/1,73 м2 и 45 мл/мин/1,73 м2. У пациентов, принимающих препарат Форсиглекс Лонг, при снижении рСКФ в дальнейшем менее 45 мл/мин/1,73 м2, необходимо оценить соотношение польза/риск для продолжения терапии и уменьшить дозу ситаглиптина до 50 мг один раз в день (см. раздел "Особые указания").

см. инструкцию

Пациенты с нарушением функции печениПрименение препарата Форсиглекс Лонг у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.

Препарат Форсиглекс Лонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Так как основным путем выведения метформина и ситаглиптина являются почки, риск развития связанного с метформином лактоацидоза с возрастом увеличивается.

Безопасность и эффективность метформина и ситаглиптина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия метформином и ситаглиптином в основном хорошо переносилась пациентами с СД2. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии метформином и ситаглиптином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированная терапия метформином и ситаглиптином

Стартовая терапия

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приемом препарата НР с частотой ≥ 1 % и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, или плацебо: диарея - 3,5 % (3,3 %, 0,0 %, 1,1 % - в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1,6 % (2,5 %, 0,0 %, 0,6 %), диспепсия - 1,3 % (1,1 %, 0,0 % и 0,0 %), метеоризм - 1,3 % (0,5 %, 0,0 % и 0,0 %), рвота - 1,1 % (0,3 %, 0,0 % и 0,0 %), головная боль - 1,3 % (1,1 %, 0,6 % и 0,0 %) и гипогликемия - 1,1 % (0,5 %, 0,6 % и 0,0 %).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной НР, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥ 1 % и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1 % - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0,4 % - группе плацебо с метформином).

Гипогликемия и НР со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии метформином и ситаглиптином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию метформина и ситаглиптина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии метформином и ситаглиптином частота развития гипогликемии составила 1,6 % в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0,8 % в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3 % в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1 % в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии метформином и ситаглиптином частота отслеживаемых НР со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию метформина и ситаглиптина , была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5 % - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином , 7,7 % - в группе метформина), тошнота (4,8 %, 5,5 %), рвота (2,1 %, 0,5 %), боль в животе (3,0 %, 3,8 %). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых НР со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию метформина и ситаглиптина , была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4 % - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином , 2,5 % - в группе метформина), тошнота (1,3 %, 0,8 %), рвота (1,1 %, 0,8 %), боль в животе (2,2 %, 3,8 %). Во всех исследованиях НР в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

 

Комбинированная терапия метформином, ситаглиптином и производным сульфонилмочевины

 

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥ 4 мг и метформином в суточной дозе ≥ 1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов НР с частотой ≥ 1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8 % - в группе ситаглиптина и 0,9 % - группе плацебо) и запор (1,7 % и 0,0 %).

 

Комбинированная терапия метформином, ситаглиптином и агонистом PPARγ

 

В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов НР наблюдались с частотой ≥ 1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4% - в группе ситаглиптина, 0,0 % - в группе плацебо), диарея (1,8 %, 1,1 %), тошнота (1,2 %, 1,1 %), гипогликемия (1,2 %, 0,0 %), рвота (1,2 %, 0,0 %). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов НР наблюдались с частотой ≥ 1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4 %, 0,0 %), гипогликемия (2,4 %, 0,0 %), инфекции верхних дыхательных путей (1,8 %, 0,0 %), тошнота (1,2 %, 1,1 %), кашель (1,2 %, 0,0 %), грибковые инфекции кожи (1,2 %, 0,0 %), периферические отеки (1,2 %, 0,0 %), рвота (1,2 %, 0,0 %).

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥ 1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной НР, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥ 1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9 % - в группе ситаглиптина, 5,2 % - в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной НР, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥ 1 % в группе терапии метформином и ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1 % - в группе терапии метформином и ситаглиптином , 0,4 % - в группе плацебо и метформина).

По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. "Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)" и раздел "Особые указания. Панкреатит").

Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или электрокардиограммы (ЭКГ) (включая длительность интервала QTC) на фоне комбинированной терапии метформином и ситаглиптином не наблюдалось.

 

Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина с пролонгированным высвобождением

 

Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой > 5 % у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.

 

Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина

 

У пациентов не наблюдалось НР, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥ 1 %.

 

Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)

 

Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с СД2, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг в сутки, если исходно рСКФ составляла ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2 ), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 - плацебо. В целом частота развития серьезных НР в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой НР в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4 % - в группе терапии ситаглиптином, 17,7 % - в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4 % - в группе терапии ситаглиптином и 1,5 % - в группе плацебо). Профиль НР у пациентов в возрасте ≥ 75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.

 

В популяции пациентов "intention to treat" (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7 %, в группе плацебо - 2,5 %. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1,0 %, в группе плацебо - 0,7 %. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3 %, в группе плацебо - 0,2 %. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7 %, в группе плацебо - 4,0 %.

 

Пострегистрационные наблюдения

 

В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинированного препарата (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с модифицированным высвобождением или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные НР. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных НР с терапией.

 

К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания. Ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности"), острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. раздел "Особые указания. Панкреатит"), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), буллезный пемфигоид (см. раздел "Особые указания. Буллезный пемфигоид"), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд.

 

Изменения лабораторных показателей

 

Метформин

 

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина B12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7 % пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B12 (см. раздел "Особые указания. Метформин").

 

Ситаглиптин

 

Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии метформином и ситаглиптином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин

Симптомы

Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32 % всех случаев передозировки метформина.

Лечение

Самый эффективный метод удаления лактата и метформина - гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.

Ситаглиптин

Симптомы

В контролируемых клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. В одном из исследований при приеме ситаглиптина в дозе 800 мг наблюдались минимальные изменения (увеличение) интервала QTc, которые не считались клинически значимыми (см. раздел "Фармакологические свойства. Влияние на электрофизиологию сердца"). Дозы выше 800 мг в сутки в клинических исследованиях не изучались. В многодозовых клинических исследованиях (I фазы) ситаглиптина не наблюдалось каких-либо дозозависимых НР при приеме ситаглиптина в дозе до 600 мг в сутки в течение 10 дней и при приеме ситаглиптина в дозе до 400 мг в сутки в течение 28 дней.

Лечение

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, и при необходимости назначение симптоматической терапии.

Ситаглиптин умеренно диализируется. По данным клинических исследований в течение 3- 4-часового сеанса диализа выводилось приблизительно 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости может быть назначен пролонгированный гемодиализ.

Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Рассчитать риски фармакотерапии

Метформин и ситаглиптин

 

Одновременный многократный прием метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с СД2 не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров метформина или ситаглиптина.

 

Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата метформин + ситаглиптин не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из действующих веществ препарата, метформину и ситаглиптину.

 

Алкоголь

 

При алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацизода особенно в случае: недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты и печеночной недостаточности.

 

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

 

Прием препарата метформин + ситаглиптин должен быть прекращен до или во время процедуры визуализации и не должен быть возобновлен в течение как минимум 48 ч после исследования и до того, как функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

 

см. инструкцию

Препарат метформин + ситаглиптин не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.

 

Прекращение применения препарата при проведении исследований методом визуализации с использованием йодсодержащих контрастных препаратов

 

Необходимо прекратить прием препарата Форсиглекс Лонг во время или до проведения исследований методом визуализации с использованием йодсодержащих контрастных препаратов у пациентов со значением рСКФ, находящимся между 30 и 60 мл/мин/1,73 м2; у пациентов с заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым назначено внутриартериальное введение йодсодержащих контрастных препаратов. Через 48 ч после проведения исследования методом визуализации необходимо провести повторную оценку рСКФ и возобновить прием препарата Форсиглекс Лонг, если результат оценки функции почек является приемлемым.

 

Панкреатит

 

Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

 

Мониторинг функции почек

 

Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек. Препарат метформин + ситаглиптин противопоказан в случае выраженного нарушения функции почек пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Особые указания."). Перед началом терапии препаратом метформин + ситаглиптин, а также не реже одного раза в год после начала лечения следует оценить функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата метформин + ситаглиптин следует прекратить.

 

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

 

Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении метформина и ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Способ применения и дозы").

 

Метформин

 

Лактоацидоз

 

Лактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения препаратом метформин + ситаглиптин, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50 %. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (> 5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактоацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет > 5 мкг/мл.

 

По имеющимся данным частота развития лактоацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией (см. раздел "Способ применения и дозы. Рекомендации для пациентов с нарушением функции почек"). Риск развития лактоацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов (см. раздел "С осторожностью. Применение у пожилых. Метформин"). Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, прием метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить прием алкоголя (однократный или постоянный), поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств. Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактоацидозе или другом серьезном заболевании.

 

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

 

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза. Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактоацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел "Противопоказания").

 

Гипогликемия

 

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (таких как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или пациенты, злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

 

Сопутствующая терапия

 

Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина, например катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Метформин").

 

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ)

 

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин (см. раздел "Противопоказания"). Поэтому пациенты с рСКФ от ≥ 30 до < 60 мл/мин/1,73 м2; пациенты с нарушением функции печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или пациенты, которым назначено внутриартериальное введение йодсодержащих контрастных препаратов должны временно прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин не менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения приемлемой функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

 

Гипоксические состояния

 

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактоацидоза и могут вызывать преренальную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии препаратом метформин + ситаглиптин, прием препарата следует немедленно прекратить.

 

Хирургические вмешательства

 

Применение препарата метформин + ситаглиптин следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи, при условии подтверждения приемлемой функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

 

Употребление алкоголя

 

Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом метформин + ситаглиптин.

 

Нарушение функции печени

 

Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата метформин + ситаглиптин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

 

Концентрация цианокобаламина (витамина B12) в плазме крови

 

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина B12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7 % пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B12. При терапии препаратом метформин + ситаглиптин рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина B12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B12 или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина B12 с интервалами в 2-3 года.

 

Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2

 

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне терапии препаратом метформин + ситаглиптин следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) значение рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии прием препарата метформин + ситаглиптин должен быть немедленно отменен, и должны быть приняты соответствующие меры по коррекции ацидоза.

 

Ухудшение гликемического контроля

 

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата метформин + ситаглиптин на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

 

Ситаглиптин

 

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

 

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т. е. метформином или агонистами PPARγ - тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Способ применения и дозы").

 

Реакции гиперчувствительности

 

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата метформин + ситаглиптин, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных НР с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин, оценить другие возможные причины развития НР и назначить другую гипогликемическую терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения").

 

Были получены сообщения о пострегистрационных случаях возникновения буллезного пемфигоида при применении ингибиторов ДПП-4, потребовавших госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты, как правило, выздоравливали с помощью местной либо системной иммуносупрессивной терапии и при отмене ингибитора ДПП-4. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о появлении волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом метформин + ситаглиптин. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата метформин + ситаглиптин и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата метформин + ситаглиптин на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи развития головокружения и сонливости, отмечавшиеся на фоне применения ситаглиптина.

Кроме того, пациенты должны знать о риске развития гипогликемии при одновременном применении препарата метформин + ситаглиптин с производными сульфонилмочевины или инсулином.

По 7 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой.

 

По 28, 30, 56 или 60 таблеток во флакон из полиэтилена низкого давления, укупоренный крышкой навинчиваемой из полипропилена с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.

 

1 флакон или 4, или 7, или 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток, или 2, или 4 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту